靶向多個瘤種中同一種分子改變，需要在每個瘤種中都做確證性研究嗎？
有沒有一種開發(fā)模式，可以基于靶標(biāo)囊括那些被忽視的少見瘤種？
什么時候可以考慮這種開發(fā)模式，研究設(shè)計又有哪些考量？

 

今天介紹不限癌種的泛腫瘤開發(fā)模式。結(jié)合FDA《不限組織類型的腫瘤藥物研發(fā)指導(dǎo)原則草案》，一起來看看，如何通過泛腫瘤研究加速藥物開發(fā)，實現(xiàn)精準(zhǔn)治療。

 

截至2024年上半年FDA和EMA批準(zhǔn)的不限癌種的適應(yīng)癥；國內(nèi)CDE 也已批準(zhǔn)帕博利珠單抗、恩沃利單抗和斯魯利單抗用于MSI-H/dMMR實體瘤不限癌種適應(yīng)癥

 

1 概述 什么是不限癌種開發(fā)

 

不限癌種（Tumor Agnostic）/不限組織（Tissue Agnostic）/泛腫瘤（pan‐tumor）  是指藥物靶向多種癌癥類型出現(xiàn)的一種特定分子改變。這種分子改變包括廣義上一系列DNA、RNA或蛋白水平的分子變化，包括點突變、基因融合、突變負荷、抗原負荷、表觀遺傳改變和表達的上調(diào)或下調(diào)等等。

 

不限癌種的腫瘤藥物可以通過靶向一種分子改變，用于多種腫瘤類型的治療。

 

目前多種治療類型，包括靶向治療、免疫治療、以及ADC（T-Dxd) ，都已有不限癌種的適應(yīng)癥獲批。

 

1.1 不限癌種和傳統(tǒng)腫瘤開發(fā)的區(qū)別

 

不限癌種的泛腫瘤開發(fā)，和傳統(tǒng)抗腫瘤開發(fā)的一個關(guān)鍵區(qū)別，是基于生物學(xué)基礎(chǔ)和臨床療效，前者旨在將基于某些腫瘤中觀察到的治療效果外推到具有相同分子改變的其他腫瘤，即使這些其他腫瘤類型在臨床試驗中未入組或僅有少量入組。

 

如果治療效果與腫瘤特異性的生物學(xué)特征無關(guān)（如NTRK），則適合采用不限癌種型的開發(fā)方式。

 

相對應(yīng)地，傳統(tǒng)腫瘤開發(fā)中腫瘤調(diào)節(jié)型（tumor-modulated），即治療效果受到腫瘤特異性生物學(xué)特征調(diào)節(jié)(如PARP)； 腫瘤限制型（tumor-resitricted)，即治療效果僅在腫瘤特異性的生物學(xué)環(huán)境中有效（如PI3K）。

 

依據(jù)治療效果與腫瘤特異型生物學(xué)的關(guān)系，可將治療分為不限癌種型、腫瘤調(diào)節(jié)型、腫瘤限制型

 

1.2 進行不限癌種開發(fā)的原理

 

隨著分子生物學(xué)的進展和測序技術(shù)的不斷普及，使得依據(jù)腫瘤驅(qū)動突變的精準(zhǔn)治療成為可能。

 

不同器官的腫瘤可能起源于共同的分子改變，而相比發(fā)生部位，這些遺傳學(xué)變化可能是驅(qū)動腫瘤發(fā)生和進展更本質(zhì)的原因。直接針對這些分子改變的抗腫瘤藥物開發(fā)，可能更為有效和高效。

 

因此，即使依據(jù)有限腫瘤類型的數(shù)據(jù)外推到不限癌種的適應(yīng)癥會帶來一些不確定性，但在充分科學(xué)依據(jù)、臨床數(shù)據(jù)和未滿足需求的前提下，不限癌種的開發(fā)開始逐漸被FDA等監(jiān)管所接受。

 

1.3 不限癌種開發(fā)的優(yōu)勢

 

治療更精準(zhǔn)：靶向明確的分子改變，針對腫瘤生長的根本原因，可能帶來更有效的治療效果。

 

人群更廣泛：在每個腫瘤類型中入組足夠數(shù)量的受試者進行研究是不可行的，尤其是對于發(fā)病罕見的腫瘤，而不限癌種的開發(fā)使得發(fā)生特定分子改變的罕見腫瘤有了治療的機會。

 

開發(fā)更高效：相比在各個瘤種中進行單獨的臨床研究，不限癌種的開發(fā)可以匯總各瘤種中的數(shù)據(jù)，極大地加速臨床開發(fā)。

 

2 開展不限癌種開發(fā)的條件

 

考慮開展不限瘤種開發(fā)的總體原則，是科學(xué)和臨床的合理性（scientifically and clinically appropriate），體現(xiàn)在包括生物學(xué)、研究人群以及臨床數(shù)據(jù)（臨床藥理和臨床安全性有效性） 等方面。

 

2.1生物學(xué)

 

對腫瘤生物學(xué)的理解是進行不限癌種開發(fā)的科學(xué)基礎(chǔ)，包括腫瘤分子病理生理、 藥物作用機制，以及腫瘤對藥物的反應(yīng)等。

 

進行不限癌種的開發(fā)，需要對分子改變有深入的理解，包括分子改變?nèi)绾斡绊懩[瘤的自然史。自然史研究可以提供支持性信息，幫助了解與不含靶向的分子改變相比，患者在預(yù)后方面的差異。

 

申辦方需要了解分子改變在不同腫瘤類型的分布來決定合適的開發(fā)方式?；谏飳W(xué)理解，有些情況下不適合不限癌種的開發(fā)，比如一些腫瘤類型的原發(fā)或獲得性耐藥，導(dǎo)致治療效果在瘤種間的異質(zhì)性。

 

2.2 研究人群

 

依據(jù)分子改變在研究人群瘤種之間的分布不同，也會影響不限癌種的開發(fā)策略。

 

如果分子改變在各腫瘤類型中都非常罕見，如NRTK基因融合，則不限癌種開發(fā)相比傳統(tǒng)以瘤種為基礎(chǔ)的開發(fā)策略更可行。

 

如果分子改變在某些瘤種中更常見，如RET基因融合在甲狀腺癌和肺癌中相比其他腫瘤中更常見，F(xiàn)DA建議應(yīng)先評估是否可以在相對高發(fā)的腫瘤類型中開發(fā)。而不限癌種的研究，納入初始申請以外的瘤種，可作為補充適應(yīng)癥申請。

 

獲批的部分不限癌種適應(yīng)癥及其靶向分子改變的發(fā)生率

 

2.3 臨床藥理

 

臨床藥理信息有助于判斷是否適合進行不限癌種開發(fā)。

 

瘤種間PK/PD差異：通過臨床藥理數(shù)據(jù)，判斷不同腫瘤類型之間是否可能存在有意義的PK/PD差異，例如由于患者因素、腫瘤負荷或者腫瘤位置導(dǎo)致的差異等。

 

暴露-反應(yīng)模型： ER模型有助于確定藥物清除率是否因腫瘤類型不同而導(dǎo)致藥物暴露的顯著差異。申辦方需解釋這些差異是否具有臨床相關(guān)性，由此帶來不同瘤種之間的安全性或有效性差異，導(dǎo)致不適合進行不限癌種的開發(fā)。

 

劑量選擇的考慮：進行不限癌種的開發(fā)還需要考慮相同劑量是否適用于所有腫瘤類型。如果可能影響藥物暴露的因素在某些瘤種中更常見（如肝癌中肝功能受損更常見)，需要考慮是否出于PK因素，在開發(fā)中排除特定的腫瘤類型。

 

2.4 臨床安全性和有效性

 

考慮不限癌種的開發(fā)，還需要結(jié)合臨床安全性和有效性信息。

 

有效性考慮：進行不限癌種開發(fā)前，需結(jié)合早期研究觀察瘤種間是否存在緩解率的差異。如發(fā)現(xiàn)某些腫瘤類型缺乏響應(yīng)，并且排除小樣本量的偶然性而考慮存在真實的療效差異，則應(yīng)將開發(fā)限于緩解率相應(yīng)閾值水平以上的瘤種。

 

樣本量：申辦方需要就不限癌種的研究中不同瘤種入組的數(shù)量提供充足的依據(jù)。對于發(fā)病率相對較高的腫瘤，需要足夠的樣本量，以使得臨床結(jié)果具有代表性。

 

安全性考慮：申辦者應(yīng)考慮藥物是否存在限制在特定人群中使用的安全考慮因素。對于特定的風(fēng)險（如肝腎功能損害限制在特定瘤種中使用），可能會體現(xiàn)在不限癌種適應(yīng)癥的說明書信息中。

 

3 不限癌種開發(fā)的考量要點

 

3.1 臨床開發(fā)-患者選擇

 

不限癌種的開發(fā)需要依據(jù)疾病、患者人群、未滿足需求以及非臨床和早期臨床獲得的藥物信息來開展。

 

初始藥物研究可以采用不同模式在特定人群中開展，如：1.在一個或少數(shù)亞組人群中； 2.多個亞組人群中； 3. 排除某些特定亞組人群。依據(jù)早期臨床的數(shù)據(jù)，可以提示后續(xù)進行不限癌種或特定腫瘤的開發(fā)。

 

如果申辦方計劃針對某種分子改變的藥物，用于不限癌種的適應(yīng)癥，同時在特定腫瘤的開發(fā)中單獨開發(fā)，還需要解釋在特定腫瘤中納入分子標(biāo)志物陽性的人群對有效性的影響，對藥物在標(biāo)志物陰性人群中效果也需要有了解。至少需要了解分子改變在特定腫瘤中的發(fā)生率。一些情況下，F(xiàn)DA可能要求在標(biāo)志物陰性人群中開展單獨的分析。

 

不限癌種研究的患者選擇，也還需要考慮納入的瘤種范圍，并進行充分的安全性評估。

 

對于一些復(fù)雜的分子改變，比如帶有多個融合伴侶的融合基因或連續(xù)性標(biāo)志物等，在不限癌種的開發(fā)中需要提供依據(jù)，表明納入了適當(dāng)特定腫瘤類型和標(biāo)志物定義的腫瘤，并且有效性結(jié)果沒有偏向特定的類型。

 

3.2 臨床開發(fā)-試驗設(shè)計

 

不限癌種的試驗設(shè)計，與傳統(tǒng)開發(fā)一樣取決于多種因素，包括目前可及治療、未滿足需求、前期觀察到獲益程度以及患者人群大小。

 

早期研究在不同瘤種中的研究或擴展隊列中的數(shù)據(jù)，有助于提示是否適合開展后續(xù)的不限癌種研究。

 

基于DS8201-A-J101擴展隊列2d的積極數(shù)據(jù)，T-Dxd開展了DESTINY-Pantumor02泛腫瘤研究

 

單臂還是隨機對照研究

 

在難治性、晚期、轉(zhuǎn)移性腫瘤中進行不限癌種開發(fā)，可接受采用單臂研究，選擇緩解率和持續(xù)時間作為主要療效終點，并且在結(jié)果具有臨床意義時支持批準(zhǔn)（如加速批準(zhǔn)）。

 

對于隨機對照研究，一般來說在不限癌種的研究中存在限制。由于不同腫瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療和預(yù)后不同，因此要在隨機中保持組間的平衡可能存在困難。

 

一些情況下，在特定腫瘤中的隨機對照研究可能提示額外單獨的不限癌種研究。在早期或已有滿意治療的特定腫瘤中，可能需要另行開展隨機對照研究。另外如涉及聯(lián)合治療的開發(fā)，可能也需要隨機對照研究來析因單個藥物的療效貢獻。

 

3.3 統(tǒng)計考慮

 

對于不限癌種的開發(fā)，申辦方需要預(yù)先提供每一項研究（或跨研究項目）中的患者和腫瘤類型數(shù)量，明確樣本量。通常需要基于有意義的治療效果提出研究假設(shè)，并且同時控制I類錯誤。也可以采用貝葉斯方法，但需要在啟動研究前與FDA提前溝通。

 

由于不同分子改變在癌種中的分布不同，因此不限癌種開發(fā)的所需要的樣本量也可能不同。

 

盡管統(tǒng)計分析計劃是預(yù)先設(shè)定的，但FDA仍需要依據(jù)實際臨床數(shù)據(jù)，來決定授予的適應(yīng)癥。比如入組的瘤種局限于某些腫瘤，批準(zhǔn)的適應(yīng)癥也相應(yīng)地局限。

 

3.4 診斷的考量

 

當(dāng)準(zhǔn)確的分子改變檢測對于藥物的安全有效使用至關(guān)重要時，F(xiàn)DA要求其許可或批準(zhǔn)的伴隨診斷應(yīng)在藥物獲批時市售可及，以便在醫(yī)療機構(gòu)中識別患者。

 

標(biāo)志物檢測：對于不限癌種的伴隨診斷開發(fā)有特殊的困難，如在不同腫瘤中樣本收集和處理的異質(zhì)性，以及用于檢測多項標(biāo)志物的組織樣本有限。應(yīng)用包括NGS在內(nèi)的平臺可幫助同時檢測多種分子改變。

 

橋接研究：在不限癌種的研究中，可能會基于本地檢測方法入組患者，申辦方需要制定計劃并留有足夠的組織來進行橋接研究，并收集本地和中心檢測的診斷性能信息。

 

IVD體外診斷：一般來說，如果IVD體外伴隨診斷對于決定藥物的安全有效使用是必須的，F(xiàn)DA通常不會在缺少IVD的情況下批準(zhǔn)。這種情況下，F(xiàn)DA將綜合疾病危及程度、有無滿意替代治療等來評估缺少FDA許可或批準(zhǔn)的伴隨診斷下批準(zhǔn)藥物的獲益風(fēng)險。

 

3.5 獲批后的數(shù)據(jù)要求

 

對于不限癌種的開發(fā)，通過上市后繼續(xù)收集信息，可以在獲批研究中無或僅少量患者入組的瘤種中，提供額外的有效性數(shù)據(jù)。

 

對于獲得加速批準(zhǔn)的適應(yīng)癥，或需要評估對于特定腫瘤類型的療效，包括耐藥機制以及缺乏療效的瘤種，可能需要上市后研究。

 

對于上市后研究類型的要求，F(xiàn)DA指導(dǎo)原則草案中并未明確?？紤]到不限癌種開發(fā)的特點，在獲批研究中延長隨訪，或提供藥物在特定瘤種或人群中的數(shù)據(jù)，應(yīng)可支持從加速批準(zhǔn)轉(zhuǎn)為完全批準(zhǔn)。

 

除以上考量以外，開展不限癌種的開發(fā)，還需要充分的非臨床評估，并可考慮盡早開展兒科評估等。

 

4 總結(jié)

 

今天介紹了不限癌種的泛腫瘤開發(fā)要點：

 

（1）不限癌種是藥物靶向一種特定分子改變，用于多種腫瘤類型的治療。不限癌種開發(fā)可以將治療外推到有相同分子改變的瘤種，相比傳統(tǒng)抗腫瘤開發(fā)，具有治療更精準(zhǔn)、人群更廣泛、開發(fā)更高效的優(yōu)勢。

 

（2）開展不限癌種開發(fā)的條件，是需要具備科學(xué)和臨床的合理性。生物學(xué)理解是進行開發(fā)的科學(xué)基礎(chǔ)。分子改變在瘤種之間的分布會影響開發(fā)策略。臨床藥理和安全性、有效性信息也影響不限癌種的開發(fā)條件與研究設(shè)置。

 

（3）不限癌種開發(fā)的考量要點，需綜合考慮患者選擇、試驗設(shè)計、統(tǒng)計考慮、診斷考量以及獲批后數(shù)據(jù)等要求。試驗設(shè)計取決于多種因素，并需依照疾病背景考慮試驗類型；統(tǒng)計方面需預(yù)先設(shè)定患者和瘤種樣本量；充分考慮伴隨診斷的要求；獲批后可繼續(xù)收集額外數(shù)據(jù)。

 

2017年帕博利珠單抗獲批用于MSI-H/dMMR實體瘤，開啟了不限癌種開發(fā)的篇章。

 

在此之后，多項靶向和免疫治療泛腫瘤適應(yīng)癥相繼獲批，給原本難以被覆蓋的患者提供了精準(zhǔn)治療選擇。

 

2024年，T-Dxd成為首個獲批泛腫瘤治療的ADC，進一步拓寬了不限癌種治療模式的應(yīng)用。

 

不限癌種的泛腫瘤開發(fā)在其他靶點的探索不止于此，F(xiàn)GFR、KRAS G12C、NRG1、MTAP缺失等也相繼有進展。

 

由于不同靶點的生物學(xué)和分布各異，不限癌種的開發(fā)還需要量體裁衣、因時制宜。

 

撥開荊棘，方能走出一條道路來。

 

 

 

參考文獻

 

1. Tissue Agnostic Drug Development in Oncology FDA Draft Guidance Oct,2022.
2. SUBBIAH V, et al. The evolving landscape of tissue‐agnostic therapies in precision oncology[J]. CA A Cancer J Clinicians, 2024.
3. WESTPHALEN C B,  et al. The ESMO Tumour-Agnostic Classifier and Screener (ETAC-S)[J]. Annals of Oncology, 2024, 35(11): 936–953.

 

 

來源于【文森特談臨研】

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