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Nature Methods | scNET，細(xì)胞版"人際關(guān)系管理"：精準(zhǔn)醫(yī)療邁入基因社交調(diào)控時(shí)代

來(lái)源：生物探索發(fā)布日期：2025.03.18

引言

在人類基因組計(jì)劃完成的二十年后，研究人員發(fā)現(xiàn)：我們就像拿著字典卻不懂語(yǔ)法的孩童，面對(duì)37萬(wàn)億個(gè)細(xì)胞組成的"人體宇宙"，依然讀不懂生命真正的對(duì)話方式。單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)曾讓我們驚喜地發(fā)現(xiàn)，一滴血里藏著各種免疫細(xì)胞的"職業(yè)分工"，一片癌組織中潛伏著上各種基因變異的"叛亂分子"。但當(dāng)顯微鏡放大到分子級(jí)別，70%的基因表達(dá)數(shù)據(jù)竟如同被濃霧籠罩——技術(shù)噪聲制造的"虛假沉默"，讓關(guān)鍵生物信號(hào)變得支離破碎。

3月17日《Nature Methods》的突破性研究“scNET: learning context-specific gene and cell embeddings by integrating single-cell gene expression data with protein–protein interactions”，為這場(chǎng)迷霧投下一束強(qiáng)光。研究人員開發(fā)的scNET技術(shù)，巧妙地將蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)轉(zhuǎn)化為基因的"社交圖譜"，用人工智能解碼細(xì)胞社會(huì)的隱秘對(duì)話。就像通過(guò)微信好友動(dòng)態(tài)推測(cè)用戶喜好，這項(xiàng)技術(shù)能動(dòng)態(tài)捕捉基因間的功能聯(lián)盟：當(dāng)CD4蛋白在免疫細(xì)胞中"發(fā)朋友圈"，IL2RA等戰(zhàn)友總會(huì)第一時(shí)間點(diǎn)贊；而當(dāng)癌細(xì)胞啟動(dòng)代謝叛亂，KRAS基因的"好友列表"會(huì)突然涌入陌生的信號(hào)分子。更驚人的是，在測(cè)試肺癌細(xì)胞分群時(shí)，這項(xiàng)技術(shù)將準(zhǔn)確率從傳統(tǒng)方法的35%提升至82%，相當(dāng)于從星座性格分析躍升至DNA親子鑒定級(jí)別的精準(zhǔn)度。

這場(chǎng)技術(shù)革命正在改寫疾病認(rèn)知的邊界——在十萬(wàn)個(gè)腦腫瘤細(xì)胞中，研究人員首次捕獲到PD-1蛋白與CD28的"異常私聊"，揭開了免疫治療耐藥的黑箱；對(duì)百萬(wàn)級(jí)白血病細(xì)胞進(jìn)行"社交網(wǎng)絡(luò)分析"，竟能鎖定僅占0.03%的耐藥干細(xì)胞，這些細(xì)胞攜帶的特殊標(biāo)記如同犯罪現(xiàn)場(chǎng)的指紋。當(dāng)AI開始解讀細(xì)胞社會(huì)的"微信聊天記錄"，我們或許正站在治愈癌癥的奇點(diǎn)前夜：未來(lái)醫(yī)生可能像修復(fù)一段出錯(cuò)的社交關(guān)系那樣，輕松重置病變細(xì)胞的通信網(wǎng)絡(luò)。這場(chǎng)靜默的生命解碼革命，正在揭開人體最精妙的通信密碼。

顯微鏡下的細(xì)胞世界：每個(gè)細(xì)胞都是獨(dú)特的個(gè)體

我們身體里每個(gè)細(xì)胞都像一座微型城市，傳統(tǒng)測(cè)序技術(shù)就像用衛(wèi)星地圖觀察城市群，只能看到模糊的整體輪廓。而單細(xì)胞RNA測(cè)序（scRNA-seq）技術(shù)的出現(xiàn)如同派出無(wú)數(shù)微型無(wú)人機(jī)，為每個(gè)細(xì)胞拍攝高清街景——這項(xiàng)革命性技術(shù)自2009年問(wèn)世以來(lái)，已幫助研究人員發(fā)現(xiàn)細(xì)胞間驚人的多樣性：在看似相同的皮膚細(xì)胞中，藏著負(fù)責(zé)觸覺(jué)的"哨兵"和修復(fù)傷口的"工程師"；在免疫細(xì)胞大軍里，潛伏著精準(zhǔn)識(shí)別病毒的"狙擊手"。

但這項(xiàng)技術(shù)有個(gè)致命軟肋：高達(dá)70%的基因表達(dá)數(shù)據(jù)都是"虛假零值"。就像無(wú)人機(jī)在陰雨天拍攝，許多重要細(xì)節(jié)被雨幕遮蔽。單細(xì)胞數(shù)據(jù)中真正的生物學(xué)信號(hào)可能被技術(shù)噪聲淹沒(méi)，導(dǎo)致我們錯(cuò)失癌癥早期突變細(xì)胞（占比＜0.1%）這樣的關(guān)鍵線索。

破解單細(xì)胞數(shù)據(jù)的"零通脹"困局

面對(duì)這個(gè)困境，全球研究人員展開攻關(guān)。早期的魔法彈（MAGIC）算法嘗試用"數(shù)據(jù)平滑"修復(fù)圖像，卻可能模糊真實(shí)的細(xì)胞邊界；深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（DeepImpute）像超級(jí)修圖軟件，能補(bǔ)全缺失像素，但難以捕捉基因間的復(fù)雜互動(dòng)。直到該研究開發(fā)的scNET技術(shù)，讓單細(xì)胞分析邁入2.0時(shí)代。

scNET是首個(gè)深度融合單細(xì)胞RNA測(cè)序（scRNA-seq）與蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)（PPI）的圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（GNN）框架，通過(guò)雙視圖學(xué)習(xí)架構(gòu)破解單細(xì)胞數(shù)據(jù)的"沉默密碼"。該技術(shù)突破性地將基因表達(dá)矩陣轉(zhuǎn)化為動(dòng)態(tài)社交網(wǎng)絡(luò)——每個(gè)基因化身網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)，PPI提供基礎(chǔ)社交關(guān)系，而單細(xì)胞數(shù)據(jù)則揭示這些關(guān)系在特定生物場(chǎng)景下的實(shí)時(shí)互動(dòng)。其核心創(chuàng)新在于"細(xì)胞-基因雙通道注意力機(jī)制"：一方面通過(guò)PPI網(wǎng)絡(luò)傳播基因表達(dá)信號(hào)，動(dòng)態(tài)修剪與當(dāng)前生物學(xué)背景無(wú)關(guān)的蛋白質(zhì)連接（如剔除在神經(jīng)元中無(wú)意義的血液特異性互作），另一方面利用自學(xué)習(xí)注意力系數(shù)優(yōu)化細(xì)胞間K近鄰（KNN）圖，突破傳統(tǒng)方法對(duì)固定鄰居數(shù)量的限制，成功識(shí)別出僅占0.03%的稀有細(xì)胞亞群。

實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，scNET在三大維度實(shí)現(xiàn)跨越式提升：

基因功能解碼：通過(guò)多層圖卷積捕獲基因模塊化特征，在GO功能注釋預(yù)測(cè)中AUROC值達(dá)0.92，較傳統(tǒng)方法提升35%，首次實(shí)現(xiàn)從"基因表達(dá)譜"到"功能社交圈"的精準(zhǔn)映射；

細(xì)胞分群革命：在肺癌細(xì)胞系分群測(cè)試中調(diào)整蘭德指數(shù)（ARI）從0.35躍升至0.82，成功解決H1975細(xì)胞系的錯(cuò)誤分裂問(wèn)題；

通路分析突破：重構(gòu)的基因表達(dá)使KEGG通路富集分析靈敏度提升3倍，在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤數(shù)據(jù)中捕獲到PD-1與CD28的新型免疫調(diào)控軸。

臨床驗(yàn)證表明，該技術(shù)能精準(zhǔn)鎖定耐藥白血病干細(xì)胞的代謝特征網(wǎng)絡(luò)，為逆轉(zhuǎn)治療抵抗提供新靶點(diǎn)。相較于需要百萬(wàn)級(jí)數(shù)據(jù)訓(xùn)練的基礎(chǔ)模型，scNET在小樣本場(chǎng)景下仍保持90%以上的分析精度，這種"顯微鏡+望遠(yuǎn)鏡"的雙重視野，正在重塑單細(xì)胞組學(xué)在精準(zhǔn)醫(yī)療中的應(yīng)用范式。

當(dāng)基因?qū)W會(huì)"發(fā)朋友圈"：蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)的魔力

蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)就像細(xì)胞的"微信朋友圈"。CD4蛋白會(huì)@免疫系統(tǒng)的戰(zhàn)友，P53蛋白常與DNA修復(fù)專家互動(dòng)。但傳統(tǒng)PPI網(wǎng)絡(luò)存在"萬(wàn)年不變"的缺陷——就像用十年前的朋友圈分析現(xiàn)在的社交關(guān)系。scNET的智能之處在于動(dòng)態(tài)調(diào)整：在胰腺癌細(xì)胞中，原本沉默的KRAS基因突然活躍，它的"好友列表"會(huì)實(shí)時(shí)更新，暴露出新的致癌聯(lián)盟。

研究團(tuán)隊(duì)用膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）數(shù)據(jù)驗(yàn)證時(shí)發(fā)現(xiàn)，PD-1蛋白在T細(xì)胞中的互動(dòng)網(wǎng)絡(luò)存在顯著差異。通過(guò)對(duì)比治療前后的"社交圖譜"，他們捕捉到IL2RA、CD28等關(guān)鍵基因的異常活躍，這些發(fā)現(xiàn)為免疫治療耐藥性提供了全新解釋。這就像通過(guò)分析微信群聊記錄，精準(zhǔn)定位犯罪團(tuán)伙的通訊樞紐。

細(xì)胞分群大升級(jí)：從模糊聚類到精準(zhǔn)定位

傳統(tǒng)細(xì)胞分群如同按星座劃分性格，scNET則像給每個(gè)細(xì)胞做DNA鑒定。在測(cè)試包含3種肺癌細(xì)胞系的數(shù)據(jù)時(shí)，常規(guī)方法（如Seurat）的調(diào)整蘭德指數(shù)（ARI）僅為0.35，意味著有65%的細(xì)胞被錯(cuò)配。而scNET將這個(gè)數(shù)字提升到0.82——相當(dāng)于把模糊的星座描述升級(jí)為精確的基因檢測(cè)報(bào)告。

更令人驚嘆的是注意力機(jī)制帶來(lái)的變革。當(dāng)分析1,284個(gè)神經(jīng)元細(xì)胞時(shí)，模型自動(dòng)識(shí)別出兩類關(guān)鍵連接：一類是"點(diǎn)頭之交"（注意力系數(shù)0.2），另一類是"生死之交"（系數(shù)0.8）。通過(guò)修剪虛假社交關(guān)系，稀有細(xì)胞類型的識(shí)別率提升3倍，就像在萬(wàn)人演唱會(huì)中準(zhǔn)確找出戴著口罩的目標(biāo)人物。

解密細(xì)胞暗物質(zhì)：通路分析的新紀(jì)元

常規(guī)通路分析如同根據(jù)書脊判斷內(nèi)容，scNET則能逐頁(yè)精讀。在腦腫瘤微環(huán)境研究中，傳統(tǒng)方法漏掉了70%的低豐度信號(hào)通路。而通過(guò)整合PPI網(wǎng)絡(luò)，scNET不僅捕捉到Wnt、Hippo等經(jīng)典通路，還發(fā)現(xiàn)了全新的"代謝-免疫"交互軸心。

數(shù)據(jù)證明，在重構(gòu)基因表達(dá)后，零值比例從原始數(shù)據(jù)的68%驟降至12%。當(dāng)分析T細(xì)胞耗竭標(biāo)志物時(shí)，AUPR值（衡量精準(zhǔn)度的關(guān)鍵指標(biāo)）從0.41飆升至0.79。這意味著研究人員能像刑偵專家解讀模糊指紋那樣，從嘈雜數(shù)據(jù)中提取清晰的生物學(xué)信號(hào)。

從實(shí)驗(yàn)室到臨床：改寫疾病診療的游戲規(guī)則

這項(xiàng)技術(shù)的臨床應(yīng)用已現(xiàn)曙光。在白血病研究中，scNET成功識(shí)別出僅占0.03%的耐藥干細(xì)胞，這些細(xì)胞表面攜帶CD34+CD38-的特殊標(biāo)記，就像給癌細(xì)胞裝上GPS追蹤器。更激動(dòng)人心的是，通過(guò)逆向解析基因社交網(wǎng)絡(luò)，研究人員發(fā)現(xiàn)了3個(gè)全新的藥物靶點(diǎn)——這相當(dāng)于在犯罪集團(tuán)的通訊錄中找到幕后首腦。

對(duì)于漸凍癥（ALS）等疑難雜癥，傳統(tǒng)方法需要分析百萬(wàn)級(jí)細(xì)胞才能找到線索。而scNET通過(guò)構(gòu)建動(dòng)態(tài)網(wǎng)絡(luò)，在5萬(wàn)個(gè)細(xì)胞中便鎖定SOD1基因的異?；?dòng)模式。

生命科學(xué)的"ChatGPT時(shí)刻"正在到來(lái)

當(dāng)AlphaFold破解蛋白質(zhì)折疊之謎，當(dāng)scNET揭開細(xì)胞社交網(wǎng)絡(luò)，我們正站在生命科學(xué)革命的拐點(diǎn)。這項(xiàng)技術(shù)不僅讓單細(xì)胞測(cè)序成本降低40%，更將數(shù)據(jù)分析時(shí)間從數(shù)周壓縮到數(shù)小時(shí)。未來(lái)，癌癥早期診斷或許只需一滴血，個(gè)體化治療方案即時(shí)生成，甚至通過(guò)編輯基因社交網(wǎng)絡(luò)逆轉(zhuǎn)衰老進(jìn)程。

我們才剛讀懂細(xì)胞社交網(wǎng)絡(luò)的字母表，真正的語(yǔ)法體系還有待破譯。

當(dāng)基因?qū)W會(huì)在虛擬世界中"發(fā)朋友圈"，當(dāng)細(xì)胞社交圖譜成為診斷金標(biāo)準(zhǔn)，這場(chǎng)靜默的革命正在重塑我們對(duì)抗疾病的武器庫(kù)。或許某天，治愈癌癥就像修復(fù)一段出錯(cuò)的社交關(guān)系那樣舉重若輕——而這一天，可能比我們想象的更早到來(lái)。

參考文獻(xiàn)

Sheinin, R., Sharan, R. & Madi, A. scNET: learning context-specific gene and cell embeddings by integrating single-cell gene expression data with protein–protein interactions. Nat Methods (2025). https://doi.org/10.1038/s41592-025-02627-0

責(zé)編|探索君

排版|探索君

來(lái)源于【生物探索】

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